Характерные признаки отравления фос. Фосфорорганические соединения Сложные органические соединения представляющие фосфорсодержащие

Фосфорорганические соединения, в быту ФОС, – вещества, в которых атом фосфора напрямую соединен с атомом углерода. Наиболее широко ФОС применяются в сельском хозяйстве, вторая область применения – бытовые препараты, ветеринария. И далеко не последнюю роль играют боевые фосфорорганические вещества, которые по своей сути являются химическим оружием.

Несмотря на опасность отравления фос, до сих пор эти соединения являются наиболее используемыми в сельском хозяйстве. На сегодняшний день существует более 25 торговых названий в данной группе, куда входят инсектициды, гербициды и акарициды. Именно поэтому так важно знать, какие симптомы взывает отравление фосфорорганическими веществами.

Сходный механизм воздействия и клиническую картину вызывает общее строение для всех ФОС. Все фосфорорганические соединения имеют алксоксифосфорильую часть молекулы, которая выглядит как Р=О- и Р=S-группыН. R1 и R2 – это оксиметильные и оксиэтильные радикалы, а Х – тот самый кислотный остаток, который и дает варианты существования различных ФОС.

Современные виды ФОС

Химическая промышленность не стоит на месте, и на смену привычным инсектицидам и акарицидам пришли синтетические пиретроиды. Считается, что эти соединения менее токсичны и гораздо реже вызывают отравление фос.

Важно знать что из современного “Списка средств химической защиты” пропали наиболее высокотоксичные ФОС: метафос, тиофос, ДЦВФ, фталофос, гетерофос, корал, метил меркаптофос, иногда может встречаться хлорофос.

В ветеринарии, сельском и приусадебном хозяйстве используют более современные фосбецид, диазол, фосфамид, золон, карбофос…. В приоритете для сельскохозяйственных нужд находятся ФОС, обладающие системным действием:

• Диметоат – этим веществом опрыскивают растения, после чего их сок становится токсичным для любых сосущих вредителей.
• Диазинон – используют не только для опрыскивания, но и для внесения в почву. Таким образом, препарат поглощается корневой системой и на несколько недель всходы становятся недоступными для вредителей.
• Фенитротион – используется в промышленных масштабах для защиты плодовых, зерновых, цитрусовых и технических культур. Овощные культуры обрабатываются этим средством только на стадии возделывания семян.

Используя ФОС в приусадебном хозяйстве, очень важно понимать, что большинство препаратов также основаны на диазиноне, малатионе и пиримифосметиле, то есть являются высокотоксичными для человека!

Патогенез отравления

Чтобы понять, насколько ядовиты фосфорорганические соединения, и какой существует антидот, необходимо разобраться в механизме их воздействия. Высокая проницаемость обусловлена коэффициентом распределения между двумя средами: водой и маслом. Данный коэффициент позволяет проникать через абсолютно здоровую кожу, любые биологические мембраны и даже гематоэнцефалический барьер.

Чаще всего интоксикация происходит:

1. Перорально, то есть через ротовую полость.
2. Ингаляционно – вдыхание паров и мелких частиц.
3. Перкутантно – через здоровую кожу.

Попадая в организм, фосфорорганические соединения вызывают блокировку действия холинэстеразы, или АХЭ. В итоге образуется фосфорилированный фермент, который устойчив к гидролизу. Именно этот фермент взаимодействует с молекулами ацетилхолина, вызывая его разрушение. В результате этого процесса АХ накапливается на постсинаптической мембране, происходит ее деполяризация и в организме формируются четыре основных эффекта, вызывающие определенную симптоматику.

Клинические проявления отравления

Симптоматически, отравление фосфорорганическими соединениями разного типа сходно по своим проявлениям. Поэтому, для оказания первой помощи и лечения, равно как и для прогноза отдаленных последствий, более важны стадии отравления. Также, зная, клинику, можно подобрать антидот, так как некоторые группы ФОС чаще вызывают определенную симптоматику

I стадия – возбуждение. Первые симптомы возникают уже через 15 минут после попадания ФОС в организм. У человека выявляется выраженное психомоторное возбуждение, головная боль, тошнота и рвота, головокружение, боли в животе (не зависимо от способа попадания ФОС в организм). При осмотре можно выявить умеренный миоз (сужение зрачка), саливацию (повышенное слюнотечение), потливость, повышение АД, тахикардия.

II стадия – гиперкинезы и судороги. Без оказания специализированной помощи данная стадия проявляется через несколько часов после интоксикации. На этой стадии клиническая симптоматика наиболее ярко выражена. Пациент будет жаловаться на общее недомогание, нарушение зрения, слюнотечение, затруднение дыхания, потливость не просто повышена – наблюдается профузный пот. Так же отмечаются болезненные тенезмы (позывы на мочеиспускание и дефекацию), самопроизвольные мышечные судорожные подергивания.

Данная стадия быстро переходит из возбуждения в ступор, а затем и сопор. При дальнейшем прогрессировании пациент впадает в кому. Объективно выявляется миоз, зрачки не реагируют на свет, ригидность грудной клетки, повышен тонус скелетных мышц, ограничены дыхательные движения грудной клетки. Пациент захлебывается слюной, при аускультации явственно слышны влажные хрипы.

Основная отличительная особенность данной стадии – подергивания мышц, которые начинаются с лица и последовательно переходят на мышцы шеи, груди, предплечья, голени. Давление может подниматься до критических цифр – 250/160 мм рт ст., а затем может резко наступить коллапс.

III стадия – параличей. Для данной стадии ведущим симптомом становится паралич поперечно-полосатой мускулатуры. Пациент находится либо в сопоре, либо на различных стадиях комы. Зрачки точечные, не реагируют на свет. Наблюдается брадикардия и гипотония, сухожильные рефлексы отсутствуют. При отсутствии терапии часто наблюдается летальный исход.

Принципы терапии пациентов с острой интоксикацией

Если на Ваших глазах у человека развилось отравление какими-либо фосфорорганическими соединениями, то необходимо незамедлительно вызывать скорую и оказать первую доврачебную помощь:

Дальнейшее лечение, даже если у пациента не развиваются выраженные клинические симптомы отравления, осуществляется только в стационаре. Человеку делают промывание желудка, подбирают антидот, и при появлении первых симптомов проводят медикаментозную терапию.

Основной принцип лечения отравления ФОС – подбирается антидот. Чаще всего используется пентафен, амизил, тропацин, дипироксим, реактиваторы холинэстеразы. Параллельно с проведением антидотной терапии назначается внутримышечная инъекция атропина. В зависимости от степени тяжести назначают несколько уколов атропина от 2 до 6 мл вплоть до появления первых симптомов передозировки атропином. В особо тяжелых случаях количество атропина доводят до 30 мл.

Введя антидот, врачи продолжают наблюдать за пациентом. При проявлении затруднения дыхания больного подключают к аппарату искусственного дыхания, назначают сердечные препараты. При судорогах обязательно проводят противосудорожную терапию гексеналом, барбиталом натрия. Обязательно назначают антибактериальную терапию для профилактики различных заболеваний, в частности – пневмонии.

Проводя первоначальную терапию и подбирая антидот, врач обязательно выясняет, какой фосфорорганический препарат вызвал данную клинику. Некоторые вещества, авенин и метилацетофос, не угнетают ХЭ, поэтому и антидотной терапии не требуется. В данном случае назначается только симптоматическое лечение.

Антидот, по своей сути – это реактиватор холинэстеразы. И чем раньше началась антидотная терапия, тем выраженнее будет эффект. Именно поэтому так важно знать стадии отравления ФОС. На каждой стадии есть своя схема лечения антидотом: объем введения препарата, частота.

Необходимо четко осознавать, что антидот эффективен только до того момента, пока не возникла устойчивая блокировка холинэстеразы, то есть первые шесть часов после первого попадания ФОС в организм. Позже этого времени введенный антидот не только не будет оказывать полезное воздействие, но и станет вредным для организма – он оказывает токсический эффект на сердце, печень и возникают рецидивы симптоматики отравления ФОС.

Очень важно знать, что отравление ФОС бывает не только острым, но и хроническим. Чаще всего такая ситуация возникает на производстве, где работа с фосфорорганическими соединениями постоянна. В этом случае возникает более стертая клиническая симптоматика, и за подобными пациентами постоянно наблюдает профпатолог, который отслеживает малейшие изменения в организме человека. Соответственно и лечение хронических ситуаций немного другая, здесь большую роль играет профилактика отравления, нежели его лечение.

К сожалению, очень часто хроническое отравление данными соединениями протекает бессимптомно. После первого воздействия, если оно прошло незаметно, активность ацетилхолинэстеразы снижается практически на 100%, но никакой симптоматики при этом может не возникать.

Фосфорорганические соединения являются, безусловно, токсическими веществами, даже самые современные их аналоги. Но в некоторых случаях ФОС применяются как лекарства. Например, в малых концентрациях они также подавляют активность ХЭ, что используют для лечения злокачественных образований, глаукомы.

Интересны современные исследования в области генетики на предмет мутагенного воздействия ФОС. Ученые считают, что эти знания открывают большие перспективы в изучении механизмов наследственных факторов различных патологий и возможности их лечения.

Showcase Okna Body

Фосфорорганические соединения относятся к категории ядохимикатов, которые предназначены для уничтожения сорных растений, насекомых и грызунов.

Эти инсектициды широко используются не только в сельскохозяйственной отрасли, но и в быту. Многие разновидности ФОС обладают высокой токсичностью и способны вызывать серьезные отравления как при попадании их внутрь организма, так и при контакте со слизистыми носоглотки и глаз, а также даже с неповрежденной кожей.

Статистика отравлений ФОС

Острая интоксикация фосфорорганическими соединениями занимает фактически первое место среди прочих не только по тяжести, но и по частоте. Летальность таких отравлений составляет почти 20%, а частота - около 15% от всех случаев интоксикаций. Интерес представляет то, что своеобразным антидотом при отравлении фосфорорганическими соединениями является алкоголь. У пострадавших, находившихся в состоянии сильного алкогольного опьянения в момент отравления инсектицидами, заболевание протекает значительно легче (судороги и парез дыхательных мышц отсутствуют). Однако нарушения гемодинамики могут быть выражены сильнее.

Возможные причины отравления инсектицидами

Отравление фосфорорганическими соединениями может быть связано с профессиональной деятельностью и случиться вследствие несоблюдения правил обращения с токсичными веществами. Халатность одного или нескольких человек может обернуться не только серьезными отравлениями для них самих, но и привести к массовой интоксикации.

Помимо фосфорорганическими соединениями могут носить бытовой характер. Причины несчастных случаев могут быть разными, например:

• отсутствие обозначений на таре с ядовитой жидкостью, хранящейся дома (человек может принять отраву внутрь по ошибке, либо преднамеренно с целью опьянения);
• хранение инсектицидов в доступных для детей местах (дети по своей природе очень любопытны, и даже если емкость с ядохимикатом будет подписана, маленький ребенок все равно может выпить опасную жидкость и получить острое отравление);
• несоблюдение правил техники безопасности (пренебрежение средствами защиты при использовании токсичных веществ в домашнем хозяйстве, такими как респиратор, перчатки, очки, защитная одежда).

Когда фосфорорганические соединения в значительных дозах попадают в организм человека, они могут повлечь поражения различных отделов центральной нервной системы, что приводит к невритам, параличам и прочим серьезным последствиям, вплоть до смерти.

Классификация фосфорорганических соединений по степени токсичности

• максимально токсичные - инсектициды на основе тиофоса, метафоса, меркаптофоса, октаметила;
• высокотоксичные - препараты на основе метилмеркаптофоса, фосфамида, дихлорфосфата;
• среднетоксичные - хлорофос, карбофос, метилнитрофос и инсектициды на их основе, а также сайфос, цианофос, трибуфос;
• малотоксичные - демуфос, бромофос, темефос.

Симптомы отравления ФОС

По степени тяжести отравления подразделяются на 3 стадии. Клиника отравления фосфорорганическими соединениями выглядит следующим образом:

При легкой степени интоксикации (I стадия):

• психомоторное возбуждение и чувство страха;
• затрудненное дыхание;
• расширение зрачков (миоз);
• спастические болевые ощущения в животе;
• повышенное слюноотделение и рвота;
• сильные головные боли;
• повышенное артериальное давление;
• обильная потливость;
• хриплое дыхание.

При среднетяжелой форме (II стадия):

• может сохраняться либо постепенно смениться заторможенностью, а иногда - и коматозным состоянием;
• выраженный миоз, зрачки на свет перестают реагировать;
• максимально проявляются симптомы гипергидроза (максимизируется саливация (слюноотделение), потливость, бронхорея (выделение мокроты из бронхов));
• фибриллярные подергивания век, мышц груди, голеней, а иногда и всех мышц;
• периодическое появление общего гипертонуса мышц тела, тонических судорог;
• резко повышается тонус грудной клетки;
• артериальное давление достигает максимальных показателей (250/160);
• непроизвольная дефекация и мочеиспускание, сопровождаемые болезненными тенезмами (ложными позывами).

Тяжелая форма отравления (III стадия):

• больной впадает в глубокую кому;
• все рефлексы ослаблены либо полностью отсутствуют;
• выраженная гипоксия;
• резко выраженный миоз;
• сохранение симптомов гипергидроза;
• смена мышечного гипертонуса, миофибрилляции и тонических судорог паралитическим расслаблением мускулатуры;
• дыхание сильно угнетено, глубина и частота дыхательных движений нерегулярны, возможен паралич дыхательного центра;
• частота сердечных сокращений снижается до критических показателей (40-20 в мин.);
• тахикардия усиливается (более 120 ударов в мин.);
• артериальное давление продолжает падать;
• развивается токсическая энцефалопатия с отеком и многочисленными диапедезными кровоизлияниями преимущественно смешанного типа, вызванными параличом дыхательных мышц и угнетением дыхательного центра;
• кожные покровы резко бледнеют, появляется цианоз (кожа и слизистые приобретают синюшную окраску).

Последствия отравления фосфорсодержащими инсектицидами

Когда в организм попадают фосфорорганические соединения, первая помощь, оказанная своевременно и правильно, является одним из основополагающих факторов, определяющих дальнейшее течение болезни. Диагноз интоксикации ФОС поставить относительно нетрудно по характерной клинической картине, однако будет ли исход благоприятным или пострадавший умрет, во многом зависит от последующих действий медиков.

Из-за высокой токсичности, фосфорорганические соединения при попадании в организм наносят непоправимый вред практически всем жизненно важным органам и системам. В связи с этим, даже при благоприятном исходе полностью восстановить функции некоторых органов так и не удается.

Среди осложнений, которыми обычно сопровождается тяжелая интоксикация фосфорорганическими веществами, относятся пневмонии, нарушения ритма и проводимости сердца, интоксикационные психозы в острой форме и т.д.

Течение болезни

На протяжении нескольких первых дней после отравления больной находится в тяжелом состоянии, обусловленным сердечно-сосудистым коллапсом. Затем наступает постепенная компенсация и его самочувствие улучшается. Однако, спустя 2-3 недели не исключено развитие тяжелой токсической полиневропатии. В некоторых случаях в процесс может быть вовлечен ряд черепномозговых нервов.

Течение таких поздних полиневропатий достаточно затяжное, иногда сопровождающееся стойкими двигательными расстройствами. Восстановление функций периферической нервной системы идет плохо. Может также иметь место возврат острых нарушений, таких как холинергические кризы. Объясняется это тем, что депонированное фосфорорганическое соединение «выбрасывается» из различных тканей в кровеносную систему.

Лечение

Когда случается серьезное отравление фосфорорганическими соединениями, первая помощь должна включать агрессивное очищение пищеварительного тракта путем промывания желудка с помощью зонда, форсированного диуреза и т.д., поддержание дыхания и применение специфических антидотов. Далее применяется комплекс реанимационных мероприятий, включая фармакотерапию, направленных на поддержание и восстановление поврежденных функций организма, в числе которых меры по восстановлению сердечной деятельности, лечение нарушений гомеостаза и экзотоксического шока.

Восстановление дыхательной функции

Фосфорорганические соединения, попавшие в организм в большом количестве, обычно вызывают респираторный дистресс, причинами которого является избыточная орофарингеальная секреция, бронхоспазм и паралич дыхательной мускулатуры. В связи с этим, первое, что пытаются сделать медики - это восстановить проходимость дыхательных путей и обеспечить адекватную вентиляцию. При наличии обильных рвотных масс и ротоглоточного отделяемого, применяется аспирация (забор жидкостей с помощью вакуума). При острых отравлениях ФОС реанимационные мероприятия включают интубацию трахеи, искусственную вентиляцию легких.

Антидотная терапия

Применение антидотов (противоядий) является важнейшей частью неотложной фармакотерапии при острых отравлениях. Препараты данной группы влияют на кинетику находящегося в организме токсичного вещества, обеспечивают его абсорбцию либо элиминацию, снижают действие токсинов на рецепторы, препятствуют опасному метаболизму и устраняют опасные расстройства жизненно важных функций организма, вызванные отравлением.

Антидот при отравлении фосфорорганическими соединениями принимается вместе с другими специализированными лекарственными препаратами. Фармакотерапия проводится параллельно с общими реанимационными и детоксикационными терапевтическими мероприятиями.

Необходимо помнить, что если нет возможности проведения срочной реанимации, то жизнь пострадавшего сможет спасти только антидот фосфорорганических соединений, и чем раньше он будет введен, тем больше шансов у пострадавшего будет на благоприятный исход болезни.

Классификация антидотов

Антидоты подразделяются на четыре группы:

• симптоматические (фармакологические);
• биохимические (токсикокинетические);
• химические (токсикотропные);
• антитоксические иммунопрепараты.

При появлении первых симптомов отравления фосфорорганическими соединениями, еще на стадии догоспитализации пострадавшего, применяются противоядия симптоматической и токсикотропной групп, так как они имеют четкие показания для использования. Препараты токсикокинетического действия требуют четкого соблюдения инструкции, поскольку врачи скорой помощи не всегда могут точно определить показания к их применению. Антитоксические иммунопрепараты используются в условиях медицинского учреждения.

Специфическая терапия при острых отравлениях фосфорорганическими соединениями

Комплекс мероприятий включает применение холинолитиков (медикаментов типа атропина) в комбинации с реактиваторами холинэстеразы. В первый час после госпитализации больного проводится интенсивная атропинизация. Атропин в больших дозах вводится внутривенно до купирования имеющихся симптомов гипергидроза. Должны также появиться признаки слабой передозировки препарата, выраженные сухостью кожных покровов и умеренной тахикардией.

Для поддержания этого состояния атропин вводится повторно, но уже в меньших дозах. Поддерживающая атропинизация создает стойкую блокаду м-холинореактивных систем поврежденного организма против действия препарата ацетилхолина на время, необходимое для разрушения и выведения токсина.

Современные способны эффективно активизировать угнетенную холинэстеразу и обезвреживать различные фосфорсодержащие соединения. При проведении специфической терапии ведется постоянный контроль активности холинэстеразы.

Однако интенсивному развитию исследований по химии ФОС послужили работы Михаэлиса и А.Е. Арбузова.
В 1903 и 1915 г.г. Михаэлис опубликовал фундаментальные работы по синтезу амидированных производных фосфорной, фосфиновой и тиофосфор- ной кислот. Открытая реакция Михаэлиса-Беккера дала возможность получать эфиры алкилфосфоновых кислот из галоидалкилов и диалкилфосфитов.
А.Е. Арбузов открыл новый путь получения соединений пятивалентного фосфора из эфиров кислот трехвалентного фосфора, который получил название «перегруппировки Арбузова». Способ синтеза эфиров фосфорной кислоты был опубликован А.Е. Арбузовым в 1906 г. Это легло в основу химии органических соединений и послужило широкому синтезу многих высокоактивных ингибиторов ХЭ, которые нашли широкое применение в качестве пластификаторов для пластмасс и резины, экстрагирующих веществ, антиоксидантов для смазочных масел, флотоагентов в горнорудной промышленности, лекарственных средств. Наибольшее применение органические соединения фосфора различной структуры находят в сельском хозяйстве в качестве инсектицидов, акарицидов, фунгицидов и регуляторов роста растений.
Изучение механизма действия ФОС начато в Германии с 1938 г. Параллельно аналогичные исследования проводились в Англии Эдрианом, Фельдбергом, Килби и др., в Советском Союзе - А.Г. Генецинским.
Поскольку первые созданные ФОС оказались чрезвычайно токсичными и опасными для теплокровных животных и человека, это побудило к изысканию новых соединений с избирательной токсичностью и исследованию их механизма токсического и селективного действия, метаболизма, изысканию средств антидотной терапии.
Из многих тысяч синтезированных в последнее время ФОС большая часть синтезирована в Советском Союзе в лабораториях А.Е. Арбузова и Б.В. Арбузова (октаметил, дитио, хлорофос и др.), М.И. Кабачника (М-74, М-81,

Р-2 и др.), Н.Н. Мельникова (меркаптофос, метилмеркаптофос, тиофос, ме- тафос, карбофос, фосфамид и др.). Существенный вклад в изучение механизма биологической активности ФОС, закономерностей антихолинэстеразной активности внесен М.И. Кабачником и его сотрудниками. Систематическое и плодотворное изучение вопросов токсикологии и механизма токсического действия ФОС проводится в лабораториях М.Я. Михельсона, К.С. Шадурско- го, С.Н. Голикова, В.И. Розенгарта, Ю.С. Кагана, Ю.И. Кундиева и др.
Химическое строение большинства ФОС может быть выражено общей схематической формулой:
R1 O(S)
\ //
P / \
R2 X
где R1 и R2 - одинаковые или различные алкильные, алкоксильные, алкила- минные, арильные или арилокси группы.
По химическому строению ФОП можно разделить на 5 групп: производные фосфорной, тиофосфорной, дитиофосфорной, пирофосфорной и фосфоновых кислот.
В зависимости от различия в фосфорной группе ФОП выделяют 3 основные группы соединений: фосфаты (без атома серы), фосфоротиоаты (с одним атомом серы) и фосфородитиоаты (с двумя атомами серы).
В настоящее время известны десятки тысяч отдельных ФОС, их число возрастает с каждым днем и дать их полный перечень не представляется возможным.
ФОС могут находиться в различном агрегатном состоянии. Большинство из них представляют собой маслянистую жидкость или кристаллический порошок, нерастворимы либо плохо растворимы в воде и хорошо растворимы в органических растворителях. Многие из них имеют неприятный специфический запах. Плотность ФОС находится в пределах 1,1-1,7.
Среди ФОС имеются вещества с различной степенью летучести. К веществам, обладающим очень высокой летучестью (насыщающая концентра-

ция больше 10 мг/м), относятся димефокс, ДДВФ, фосдрин, тионовый изомер метилмеркаптофоса, тимет, зарин, ронелл и др. Летучесть в данном ряду
о
ФОС составляет 925; 145; 27; 23,3; 12,4; 12; 11 мг/м соответственно. К веществам с относительно высокой летучестью (1-10 мг/м) относятся зоман, октаметил, табун, тиоловый изомер меркаптофоса, препарат М-81, меркапто- фос, ТЭПФ, карбофос, диазинон и др. Летучесть их составляет 10; 9,5; 6; 4,5; 4; 3,67; 2,5; 2,26; 1,39 мг/м соответственно. ФОС со средней летучестью (0,1 мг/м3) являются метилнитрофос, байтекс, параоксон, фосфамидон, мета- фос, хлорофос, фосфамид и др., их летучесть составляет 0,82; 0,46; 0,41; 0,18; 14; 0,11; 0,11 мг/м соответственно. Низкой степенью летучести (менее 0,1
о
мг/м) обладают паратион, хлортион, дикаптон, тритион, гузатион, фенкап- тон и др., их летучесть - 0,09; 0,07; 0,05; 0,0057; 0,0042; 0,00085 мг/м3 соответственно. Следует отметить, что с возрастанием температуры летучесть ФОС значительно увеличивается.
ФОС достаточно стабильны при нейтральной pH, легко гидролизуются в щелочных растворах (pH 8,0 и выше), в меньшей степени в кислых растворах (при pH 2,0 и ниже). Фосфороамидаты гидролизуются в ходе катализируемой кислотой реакции даже при pH 4,0-5,0 и после образования кислоты разложение ускоряется из-за автокатализа. На скорость гидролиза оказывают влияние такие факторы, как характер заместителей в молекуле ФОС, катализаторы (азотсодержащие соединения, гидроксамовые кислоты, хлор, медь и др.), растворители, изменение температуры и pH.
При хранении, нагревании и перегонке некоторые ФОС способны к изомеризации. В результате изомеризации образуются продукты, которые более токсичны, чем исходное вещество. Токсикодинамика ФОС Механизм взаимодействия антихолинэстеразных соединений детально изучен. ФОС проявляют свое токсическое действие в результате того, что

имеют определенное сходство в строении с естественным субстратом ХЭ - АХ (как стериохимически, так и по реакционной способности). При достижении активного участка ХЭ их взаимодействие с ферментом сводится к фосфорилированию (или карбамилированию) гидроксила серина.
В общем виде реакцию АХ под действием АХЭ можно представить в виде последовательного процесса: активный фермент обратимо реагирует с АХ, в результате чего образует комплекс субстрат - фермент. В этом комплексе связь между ферментом и субстратом осуществляется не только за счет взаимодействия эстеразного центра с углеродом карбамильной группы АХ, но также за счет притяжения катионной головки АХ к анионному центру и взаимодействия неполярных групп субстрата с гидрофобными участками активного центра. Распад комплекса фермент - субстрат с образование продуктов реакции происходит в два этапа. На первом этапе ацетильный остаток субстрата присоединяется к ферменту, замещая содержащийся в нем протон, а остаток холина отщепляется в виде свободного холина. Далее следует де- ацетилирование эстеразного участка фермента с восстановлением его первоначальной структуры и образованием уксусной кислоты. Схематически это выглядит следующим образом:
O O
HE + RO - C - CH3 ^ E - C - CH3 + ROH
Фермент АХ Ацетилированный
холин - фермент
Различие во взаимодействии ХЭ с АХ и ФОС заключается в том, что в первом случае образуется ацетилированный фермент - весьма непрочное соединение, быстро подвергающееся гидролизу, в результате чего активные центры ХЭ освобождаются для новых реакций с АХ. При взаимодействии ФОС с ХЭ, эстеразный центр прочно связывается с остатком фосфорной кислоты, что приводит к образованию чрезвычайно устойчивого к гидролизу фосфорилиро- ванного фермента, неспособного реагировать с молекулами АХ и потому утратившему свою основную каталитическую функцию. Блокирование

ХЭ ФОС осуществляется в две фазы. В первой фазе подавление фермента обратимо. И только через определенный промежуток времени наступает вторая фаза. Первая фаза начинается сразу после контакта ингибитора с ферментом. Переход от обратимого ингибирования к необратимому происходит постепенно и зависит от температуры, строения и концентрации ингибитора.
Фосфорилирующая способность ФОС зависит от прочности эфирной связи фосфора с кислотным остатком и от дефицита электронов вокруг атома фосфора. Важное значение имеют стерические факторы и гидрофобные взаимодействия. Гидролиз фосфорилированной ХЭ происходит очень медленно. При этом устойчивость фосфорилированной ХЭ к гидролизу зависит от характера алкоксигрупп, связанных с фосфором. Легче всего происходит гидролиз в случае угнетения ХЭ диметиловыми эфирами кислот фосфора, значительно труднее - после воздействия диэтиловых, которые практически необратимо угнетают ХЭ диизопропиловые эфиры.
В связи с тем что ХЭ и ХР имеют в своем строении много общего, в механизме действия антихолинэстеразных соединений определенное значение может иметь их взаимодействие не только с ферментом, но и с ХР. При этом некоторые ФОС (фосфакол, ДФФ, паратион, армии и др.) могут проявлять как возбуждающее, так и блокирующее действие на ХР.
Для взаимодействия ФОС с ХР необязательно наличие в них катионной группы, определяющей возможность реакции с анионным пунктом рецептора. Блокирующее действие на ХР таких веществ, как диизопропилфторфос- фат, армии, фосфакол, связанно, по-видимому, с их взаимодействием с эсте- рофильным участком ХР. Влияние на Н-холинореактивные системы проявляется главным образом в случае введения больших доз этих препаратов.
Взаимодействие ФОС с ХЭ представляет собой реакцию фосфорилиро- вания, которую можно изобразить схематически:
EH + (RO^P(O)X^ (RO)2P(O)E + XH, где

EH - активная холинэстераза (механизм взаимодействия ХЭ и ФОС описан выше).
Сопоставление данных об антихолинэстеразной активности ФОС in vitro с их токсичностью и антихолинэстеразными свойствами in vivo показывает, что между этими свойствами не всегда имеется прямая зависимость. Это касается в первую очередь тиофосфатов (фосфоротиоатов). Например, такие тиофосфаты, как тиофос, карбофос, ЭПН, не вызывают угнетение холинэсте- разы in vitro, однако эти соединения отличаются выраженными антихолинэстеразными свойствами in vivo и высокой токсичностью.
Относительная токсичность всех исследуемых препаратов была выше, чем следовало бы предположить на основании данных об антихолинэстеразной активности in vitro и in vivo. Отсутствие строгой зависимости между ан- тихолинэстеразным действием in vitro и токсичностью свидетельствует о том, что в организме они превращаются в более активные антихолинэстераз- ные вещества.
При дермальном пути поступления ФОС, как и при пероральном, максимальное снижение активности ХЭ проявляется в первые сутки. Однако угнетение фермента нарастает медленнее, а активность энзима начинает восстанавливаться и достигает нормы несколько позже, чем при пероральном поступлении. Наблюдаемое более продолжительное изменение активности ХЭ при дермальном пути поступления связано с депонированием вещества в липоидах кожи и постепенным высвобождением из «депо».
Однако для некоторых соединений, например дифоса (абат), токсическое действие препарата больше выражено при дермальном пути поступления, чем пероральном. Это связано с тем, что дифос легко всасывается через неповрежденную кожу.
В большинстве случаев токсичность при ингаляционном поступлении ФОП в организм выше, чем при введении этой же дозы перорально.

Несмотря на количественные различия эффектов ингаляционного и пе- рорального действия, часто наблюдается их качественная однонаправленность, выражающаяся в сходстве изменений органов и биохимических показателей подопытных животных.
На высоких уровнях воздействия любая зависимость доза - эффект может быть представлена экспоненциальной кривой. В динамике эффективных доз более низкого уровня наблюдаются различные вариации, которые, однако, всегда сводятся к S-образным либо экспоненциальным кривым.
При пероральном поступлении ФОС более обоснованной является S- образная зависимость «доза - эффект», так как форма этой кривой отражает эффективную детоксикацию токсина в печени при воздействии малых доз. При ингаляционном пути поступления более оправданной будет экспоненциальная зависимость, так как препарат попадает непосредственно в кровь, поэтому даже малые дозы вызывают заметное угнетение ХЭ и АХЭ.
При однократном воздействии независимо от пути поступления в организм существует зависимость доза - эффект. Чем выше доза антихолинэсте- разного вещества, тем больше степень ингибирования АХЭ нервной ткани и выраженности интоксикации. Ингибирование АХЭ эритроцитов при воздействии одной и той же дозы вещества может существенно изменяться от ингибирования АХЭ нервной ткани. Влияние на ХЭ плазмы и внутренних органов (печень, почки, селезенка, сердце, мышцы) также зависит от дозы. Однако между степенью ингибирования активности холинэстеразы в различных биосубстратах существует диспропорция, в некоторых случаях значительная. Для отдельных веществ ХЭ плазмы более чувствительна к ингибированию, чем АХЭ эритроцитов, однако чаще наблюдается обратная зависимость.
Степень ингибирования активности ХЭ плазмы не всегда соотносится с тяжестью интоксикации. Типичная холинергическая интоксикация отмечается только при значительном ингибировании АХЭ нервной ткани.

Некоторые фосфорорганические инсектициды оказывают ингибирующее действие на карбоксилэстеразы тканей (например, малатион) в дозах, которые ниже уровней, влияющих на АХЭ и ХЭ. В связи с этим первичное ингибирование карбоксиэстераз может потенцировать токсичность веществ для теплокровных животных, детоксикация которых обычно осуществляется эс- теразами тканей.
Признаки интоксикации ФОС могут развиваться сразу или спустя несколько часов после воздействия. Для более липофильных соединений, которые требуют метаболической активации, симптомы интоксикации развиваются медленно и могут сохраняться несколько суток. Клиника острой интоксикации ФОС включает мускариноподобные и никотиноподобные нарушения, изменения со стороны центральной нервной системы и дыхания.
В зависимости от структуры вещества, скорости и направленности метаболизма может изменяться выраженность тех либо других нарушений центральной нервной системы.
Первые признаки холинергических симптомов в большинстве случаев появляются тогда, когда активность АХЭ в крови снижается до 50%. Общепризнано, что ингибирование активности АХЭ и ХЭ крови на 75% является индикатором опасности и требует принятия срочных мер по устранению воздействия вещества. Ингибирование активности АХЭ на 25-30% является пороговым эффектом, при котором отсутствуют какие-либо вредные последствия для здоровья. Активность ХЭ крови восстанавливается медленно и зависит от величины дозы и пути поступления. Однако такая зависимость между степенью ингибирования АХЭ и клиническими симптомами интоксикации наблюдается не всегда.
Общим в действии многих ФОС как в остром, так и хроническом опытах является зависимость доза - эффект.
С увеличением дозы вводимого вещества усиливается эффект независимого от пути поступления в организм. С нарастанием эффекта в антихоли- нэстеразные механизмы вовлекается все большее количество
физиологических систем. Степень выраженности ингибирования при введении одних и тех же доз зависит от видовой чувствительности животных. Вещества с большим антихолинэстеразным эффектом in vitro проявляют токсическое действие в первые часы после введения вещества. Для веществ с менее выраженными антихолинэстеразными свойствами in vitro, а также веществ, требующих предварительной активации (тионофосфаты), токсическое действие и антихолинэстеразный эффект проявляются в более поздние сроки.
При субхроническом и хроническом действии ФОС зависимость между степенью ингибирования активности ХЭ крови и тяжестью интоксикации может не сохраняться.
В некоторых случаях при повторном воздействии ФОС активность АХЭ эритроцитов угнетена почти на 100% без появления признаков интоксикации или без какой-либо связи с имеющимися симптомами, возникшими после облучения первой дозы вещества. Одной из причин такой реакции АХЭ эритроцитов на повторное воздействие ингибитора ХЭ является чрезвычайно низкая скорость восстановления ее активности.
При хроническом воздействии многих ФОС не отмечается корреляции между уровнем ХЭ крови и тканей. В различных тканях может наблюдаться разнонаправленный эффект (снижение или повышение активности ХЭ). В некоторых случаях наблюдаются фазовые изменения активности ХЭ крови и тканей. В восстановительном периоде иногда активность ХЭ в исследуемых биосубстратах подопытных животных выше, чем в контроле.
В условиях применения ФОС в сельском хозяйстве характерен прерывистый режим воздействия их на организм рабочих. Выяснение особенностей антихолинэстеразного действия ряда ФОС (афоса, циклофоса, рицида-П, ге- терофоса и др.) при мотонном и прерывистом режимах воздействия показало, что при прерывистом влиянии независимо от пути поступления в организм исследованные препараты оказывают менее выраженный антихолинэстеразный эффект, чем при монотонном.

Гистоморфологические и патобиохимические изменения во внутренних органах и головном мозге были выражены в меньшей степени, а восстановление активности холинэстеразы и нарушенных физиологических функций организма происходило быстрее при прерывистом воздействии, чем при монотонном.

Фосфорорганические соединения (ФОС)

Механизм действия ФОС на насекомых и млекопитающих одинаков и заключается в ингибировании холинэстеразы, физиологическая роль которой в организме очень важна. Холинэстераза, разрушая избыток ацетилхолина, который является медиатором нервных импульсов, обеспечивает равновесие холинэргических систем. Вызванная фосфорорганическим инсектицидом блокада холинэстеразы приводит к накоплению избыточного количества ацетилхолина и отравлению организма с характерными никотиноподобными (возбуждение, подергивание и параличи мышц) и мускариноподобными (тошнота, рвота, слезо- и слюнотечение, усиление перистальтики кишечника, понос, частое мочеиспускание, спазм бронхов, миоз, отек легких) симптомами.

При отравлениях насекомого наблюдают тремор всего тела (главным образом конечностей), расстройство координации движений с потерей способности летать: в отдельных случаях, например у слепней, наблюдается дефекация, а у оводов -- частое выпускание яйцеклада, паралич и смерть.

ДДВФ (дихлорфос, дихлофос, хлорвинилфос). Химически чистый препарат -- бесцветная подвижная жидкость; технический препарат -- жидкость светло-коричневого цвета. В воде растворяется до 1 %. Сравнительно быстро гидролизуется в кислой и щелочной средах с образованием дихлорацетальдегида, диметилфосфорной кислоты и некоторых других соединений. Из-за высокой летучести (145 мг/м) при температуре воздуха 20 "С он может легко проникать в организм через дыхательные пути животных, неповрежденный кожный покров и вызывать осложнение.

Хлорофос (трихлорфон, диптерекс). Белый кристаллический порошок с температурой плавления 83--84 °С. Хорошо растворим в воде (12,3 %) и в большинстве органических растворителей (например, в хлороформе, бензоле). В гексане и пентане растворим плохо. Быстро разлагается на свету, а также в щелочной среде, где протекает дегидрохлорирование. В кислой среде более стоек. Губительно действует на насекомых и гельминтов. По силе и скорости инсектицидного действия значительно уступает ДЦВФ. Применяют для обработки животных против летающих насекомых. Коров обрабатывают после дойки.

Неоцидол (базудин, диазинон). В чистом виде -- бесцветное масло со слабым приятным запахом; технический препарат -- масло желтоватого или светло-коричневого цвета. Плохо растворяется в воде (40 мг/л при 20 "С) и хорошо -- в большинстве органических растворителей.

Применяют только для обработки овец против псороптоза. Крупный рогатый скот обрабатывать нельзя. Препарат относится к среднетоксичным, но главный продукт гидролиза неоцидола -- диэтилтиофосфорная кислота и 2-изопропил-4-метил-6-оксипи-римидин. В определенных условиях при его разложении образуются очень токсичные метаболиты: дитиотетраэтилпирофосфат; тиотетраэтилпирофосфат и ортодиазинон (ЛД50 для крыс при оральном введении -- 1 мг/кг массы животного), обладающие антихолинэстеразной активностью.

Гиподермин-хлорофос. 11,6%-ный масляно-спиртовой раствор хлорофоза.

Прозрачная желтоватого цвета жидкость с легким ароматическим запахом. Каждый раз перед употреблением его взбалтывают. Применяют против подкожного овода для обработки методом полива крупного рогатого скота. Противопоказан больным, сильно истощенным животным, а также коровам за 2 нед до отела.

Диоксафос. 16%-ный раствор хлорофоса в органическом растворителе.

Применяют для обработки крупного рогатого скота против подкожного овода методом полива на спину тонкой струйкой по обе стороны позвоночного столба от холки до крестца животного.

В настоящее время фосфорорганические соединения (ФОС) состав­ляют очень большую группу веществ, широко используемых в синте­тической химии, биологии, медицине, ветеринарии и в растениеводстве.

Многие ФОС являются сильными инсектицидами, акарицидами и даже бактерицидами. Особая ценность их как инсектицидов заключа­ется, во-первых, в том, что они эффективны при очень различных усло­виях внешней среды; во-вторых, в том, что ойи менее опасны, чем боль­шинство хлорорганических соединений, довольно быстро разрушаются в организме; в-третьих, по мере совершенствования синтеза этих ве­ществ создаются все более эффективные препараты.

Токсичность. При неправильном применении и при завышений доз фосфорорганические соединения токсичны для животных. В основе токсичности лежит инактивация холинэстеразы и накопление больших количеств ацетилхолина. Это ведет к резкому повышению активности холинергической иннервации, появлению дисфункции центральной нерв­ной системы, угнетению центра дыхания, аноксии, ослаблению сердеч* ной деятельности. Наиболее частыми симптомами отравления бывают миоз, саливация, нарушение дыхания, бронхоспаз, цианоз, расслабле­ние сфинктеров, понос. При тяжелой степени поражения появляются клонические судороги вначале отдельных групп мышц, а затем всего тела. Если клонические судороги переходят в тонические, то вскоре наступает коллапс и смерть.

Лучшее противоядие - реактиваторы холинэстеразы, атропин (и вещества сходного с ним действия).

Во избежание неблагоприятного влияния на людей убой на мясо животных, обработанных ФОС, разрешается только через три недели.

Выпускают ФОС в виде чистых препаратов, содержащих 100% активнодействующего вещества (АДВ), в виде технических препара« тов и концентратов (эмульсий, паст, порошков) с различным количеств вом АДВ, а также в виде дустов, в которых содержится 5-12 и более процентов АДВ и инертные наполнители (тальк, каолин, глинозем и др.). Поэтому лечебные концентрации ФОС обычно определяют по

Хлорофос - Chlorophosum. 0,0-Диметил- (1 -окси-2,2-2-трихлорэтил)-фосфонат.

Кристаллический порошок или парафинообразная масса белого цвета с желтоватым оттенком, специфического запаха. При 25° и выше расплавляется. При высокой температуре (выше 5О0)1 превращается в ДДВФ, токсические дозы которого для насекомых в 5-10 раз меньше, чем у хлорофоса. Растворяется в воде 1:7. В продажном препарате содержится 97 или 80% чистого вещества. Выпускают в виде 80-50%-ных смачивающихся порошков, 7%-ных и 5%-ных дустов, в форме 50%-ного раствора в многоатомных спиртах, 11,6%-ного сяирто-во-масляного раствора (гиподермин-хлорофос).

Как инсектицид действует весьма активно и при контакте с насе­комыми убивает их через 3-10 мин. Но при нанесении растворов на кожу животных гибель чесоточных клещей происходит только через 1-8 ч, и потому он практически непригоден для этих целей. Попав на хитиновый покров мухи, даже в дозе 0,4 мг вызывает ее гибель, а в форме раствора смертельная доза препарата для мухи составляет всего 0,005 мг. Мухи от 0,1%-ного раствора хлорофоса гибнут через 2-5 мин.

Хлорофос ядовит для насекомых даже в форме паров (при этом он частично переходит в ДДВФ), испаряясь, действует на них смер­тельно на расстоянии до 1 м. Так как испаряется он очень медленно, то его профилактическое -влияние на коже животного сохраняется от 5 до 20 дней. Инсектицидность хлорофоса тем сильнее, чем выше окру­жающая температура. Например, при снижении температуры з поме­щении с 26 до 20° процент гибнущих мух снижается примерно в 2 ра­за. Токсичность хлорофоса для животных довольно высокая: для белых крыс равна 400 мг/кг, но токсические симптомы обнаруживаются при дозе, в 8-10 раз меньшей.

Отравления людей и животных могут быть при несоблюдении пре­дусмотренных мер предосторожности.

Применяют хлорофос для опрыскивания скота в период лёта мух, овода, нападения иксодовых клещей в 1%-ном водном растворе из рас­чета 1-2 л"на животное с интервалом от 7 до 10-20 дней. 2-3%-ны-ми растворами хлорофоса обрабатывают животноводческие помещения против иксодовых и кошарных клещей с расходом жидкости 100- 200 мл/м2. Для борьбы с куриными клещами и пухоедами используют 0,5%-ный водный раствор хлорофоса - помещения и клетки обраба­тывают в присутствии самой птицы. Для обработки помещений, сво­бодных от птицы, пользуются 2%-ным раствором. Норма расхода пре­парата при опрыскивании помещений 100-200 мл/м2, птицы - 25-50 мл.

Водные растворы хлорофоса 0,25-0,5%-ной концентрации рекомен­дуют для уничтожения вшей на животных. В связи с тем что препарат слабо действует на яйца этих насекомых, обработки проводят 2-3 ра­за с интервалом в 10 дней. Для уничтожения овечьих кровососок и власоедов используют 0,5%-ный водный раствор хлорофоса с нормой рас­хода 500 мл на одно животное.

В кормокухнях, молокоприемных и других помещениях для борь­бы с мухами расставляют отравленные приманки - в 0,1%-ный раствор хлорофоса добавляют 1-2% сахара, меда, мелассы или молока.

ДДВФ - DDWF. 0,0-Диметил-О-(2,2-дихлорвинилфосфат). Это про­изводное фосфорной кислоты. По внешнему виду бесцветная подвиж­ная жидкость специфического запаха, летучая. Хорошо растворяется в спирте, в маслах, несколько хуже - в воде (1:72). В практике ча­сто используют технический препарат, свойства которого примерно такие же, как и чистого (цвет желтый или светло-коричневый).

Карбофос - Carbophosum. Производное дитиофосфорной кислоты: 0,0-Диметил-3-(1,2-дикарбэтоксиэтил)-дитиофосфат. В чистом виде это бесцветная жидкость, а применяемый для дезинфекции препарат менее очищен (в нем 88-93% чистого вещества), темно-желтого или коричне­вого цвета, специфического запаха. В воде растворяется плохо (1:2000-5000), но хорошо в органических растворителях. Часто его производят в форме 30%-ной и 60% -ной эмульсии, 4%-ного дуста и 25%-ного порошка.

Бесцветная маслянистая жидкость, хорошо растворимая в органи­ческих растворителях, нерастворимая в воде, кипит при 127°. Выпу­скают в виде 82%-ного технического продукта и в форме 50%-ного концентрата-эмульсии. ЛДвд ТХМ-3 при оральном введении составляет: для мышей 309-672 мг/кг, для кроликов 50-300, для цыплят 450 и для телят ЛДюо - 250 мг/кг.

После обработки животных препарат задерживается в организме до 40-600 дней и выделяется с молоком до месяца. Поэтому не реко­мендуют обрабатывать им дойное стадо, убой животных на мясо раз­решен через 60 дней после последней обработки. ТХМ-3 применяют для борьбы с личинками и куколками комаров в биотопах при нормах расхода 0,03-0,04 г/м2 поверхности водоема. Наружно ТХМ-3 используют против гнуса, мух-жигалок, вшей (1-2%-ную водную эмульсию) и иксодовЫх клещей (2-3%-ную эмуль­сию), 2%-ную эмульсию препарата используют против чесотки живот­ных двукратно с интервалом в 7 дней. Для профилактики гастрофилера у лошадей рекомендуют ежедекадно опрыскивать конепоголовье 0,5%-ной эмульсией во время нападения гнуса на животных.

Дибром - Dibromurn. 0,0-Диметил-О- (1,2-дибром-2,2-дихлорэтил) -фосфат. Кристаллический порошок с резким запахом, плотность 1,96. Технический продукт - бесцветная или слегка желтоватая жидкость, слабо растворяющаяся в алифатических, хорошо - в ароматических углеводах и почти нерастворимая в воде. При хранении дибром стоек, но в присутствии воды быстро гидролизуется. Поэтому его можно при­менять для обработки скота (в том числе и коров) против кровососу­щих двукрылых насекомых. С этой целью опрыскивают скот 0,6%-ной эмульсией диброма (доза 84 мл на голову), а против вшей и власое-дов - 0,3%-ной. По инсектицидной активности дибром близок к ДДВФ, но превос­ходит последний по продолжительности остаточного действия. Препарат используют часто для защиты северных оленей от под­кожного и носового овода. В период интенсивного лёта насекомых жи­вотных опрыскивают 0,2%-ной эмульсией препарата.

Тролен - Trolenum. 0,0-Диметил-0-(2,4,5-трихлорфенил)-тиофосфат. Белый кристаллический порошок с температурой плавления 41°. Рас­творяется в воде медленно и слабо, а в органических растворителях хорошо. Выпускают в виде 44%-ного и 25%-ного концентрата эмуль-сии> 25%-ного смачивающегося порошка, 5-10%-ных дустов.

Тролен - инсектицид контактного и системного действия, малоток­сичный для животных. Как и все тиофосфаты, вызывает медленное раз­витие токсического эффекта, нерезко выраженные симптомы отравле­ния ФОС, сравнительно медленный гидролиз в организме животных, слабую способность к угнетению холинэстеразы.После обработки животных и птиц тролен длительное время за­держивается в организме и выделяется с яйцами и молоком более 10 дней. Эффективен против мух, комаров, клопов, аргасовых, кошар-ных и иксодовых клещей в помещениях.

Амидофос - Amidophosum. 0-Метил-0-2-хлор-4-третбутил-фенил-М-метиламидофосфат. Белое кристаллическое вещество, хорошо раствори­мое в большинстве органических растворителей. Выпускают в виде 25%-ного концентрата эмульсии, 25%-ного смачивающегося порошка, 6%-ного масляного раствора и 10%-ного дуста. Амидофос эффективен при гиподерматозе. С этой целью мясной скот опрыскивают 5%-ной водной эмульсией из расчета 40 мг/кг. Обра­ботки проводят против личинок I стадии осенью (в сентябре - октябре) и весной против личинок II и III стадий. Для борьбы с желудочным оводом лошадей применяют орально (100 мг/кг) или с кормом (50 мг/кг). Рекомендуют амидофос также для уничтожения мух-жига­лок (0,5%-ная эмульсия), вшей (0,125-0,25%-ная суспензия) и др. При оральной даче и даже при наружной обработке животных амидо­фос оказывает губительное действие на некоторые гельминты.